作者：复旦年夜学 Yu尼古丁是烟草中的重要成瘾性身分。尼古丁成瘾重要触及到与奖赏举动相干的皮层边沿多巴胺体系，其经由过程直接激活烟碱乙酰胆碱能受体(acetylcholinereceptors , nAChR)引起强烈的奖赏效应。但多巴胺能神经元不仅与通报奖赏相干的旌旗灯号，也通报与讨厌刺激相干的旌旗灯号。此前曾经有研究注解高剂量尼古丁摄取会孕育发生“负面”影响，但多巴胺能神经元对于差别剂量尼古丁的刺激孕育发生差别效应的机制尚不清晰。2021年8月14日，法国Philippe Faure课题组以及Fabio Marti课题组互助在Neuron上揭晓了题为Nicotine inhibits the VTA-to-amygdala dopamine pathway to promote anxiety的文章，阐了然尼古丁刺激腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA) à 杏仁核(amygdala) 多巴胺能(Dopamine, DA)神经元引起焦急举动的新机制。图1研究者们起首对于尼古丁刺激后VTA区多巴胺能神经元的电心理特征举行了不雅察，成果显示差别于比照组呈现的单峰漫衍，尼古丁刺激后的多巴胺能神经元放电频率呈现了双峰漫衍，这是由于此中一类多巴胺能神经元在尼古丁刺激后被激活，而另外一类则被按捺。而剖解学的角度也发明受按捺的神经元比激活的神经元更倾向于VTA的内侧，这些证据注解尼古丁的刺激使VTA区多巴胺能神经元体现出两种差别的亚型。图2：尼古丁刺激后VTA多巴胺能神经元体现出两种差别亚型为了进一步研究这两类多巴胺能神经元的特征，研究者们将存眷点集中到了与多巴胺能神经元相干的神经环路。他们别离在NAc的三个亚核团：侧壳(NacLSh)、内侧壳(NacMSh)以及核芯(core)打针逆向示踪剂RetroBeads(RB)，并在两周后检测尼古丁刺激时多巴胺能神经元的活性。成果显示投射在到NAc的多巴胺能神经元中(RB+)，有93%的多巴胺能神经元在尼古丁刺激时被激活，而只有7%的多巴胺能神经元在尼古丁刺激时被按捺。这申明年夜大都被尼古丁激活的多巴胺能神经元投射到了NAc脑区。图 3：尼古丁激活的多巴胺能神经元大都投射到了NAc脑区为了进一步摸索尼古丁按捺的神经元投射到的脑区，研究者们应用一样的要领用RB逆向标志了杏仁核的两个亚核团：基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)以及中心杏仁核(central amygdala, CeA)。成果注解在投射到杏仁核的多巴胺能神经元中，86%的神经元都被尼古丁刺激所按捺，只有14%的神经元被尼古丁所激活。这注解年夜部门被尼古丁按捺的多巴胺能神经元投射到了杏仁核。图4：尼古丁激活的多巴胺能神经元大都投射到了杏仁核研究者们哄骗光纤以及多巴胺能传感器及时记载了尼古丁刺激后NAcLSh以及BLA的多巴胺开释环境。他们别离将psAAV-hSyn-GRAB打针到BLA以及NAcLSh以检测多巴胺的开释环境，成果显示尼古丁刺激会使NacLSh中多巴胺开释增多，但BLA中多巴胺开释削减(图5)。这进一步注释了尼古丁可以经由过程影响多巴胺的开释进而影响VTA à NAc以及VTA à Amg通路的激活或者按捺。图5：尼古丁刺激转变多巴胺能神经元的多巴胺开释作者不雅察到不管腹腔打针照旧脑立体定位VTA脑区打针尼古丁后，小鼠在高架O迷宫开放臂摸索的时间较着削减，即其体现出了较着的焦急举动。究竟是甚么缘故原由使患上尼古丁刺激后小鼠体现出了焦急的表型呢？研究者们经由过程光遗传学的手腕别离把持了上文发明的两种多巴胺能神经元亚型。研究者们别离将AAV-DIO-Jaws-eGFP(光刺激按捺神经元活性)，AAV-DIO-hCatCh-YFP(光刺激激活神经元)及AAV-DIO-YFP打针到了VTA区，并在4周后经由过程光遗传学操控BLA的多巴胺能神经元并不雅察其在高架O迷宫的举动。他们发明当投射到BLA的多巴胺能神经元被按捺时，小鼠在开放臂的摸索时间显著削减，而当投射到BLA的多巴胺能神经元被激活时，小鼠在开放臂的摸索时间则会增长。这申明按捺投射到BLA的多巴胺能神经元在尼古丁介导的焦急举动中起至关主要的作用。图6：激活杏仁核多巴胺能神经元显著性减缓小鼠焦急综上，作者展现了尼古丁经由过程按捺杏仁核多巴胺能神经元致使焦急举动暗地里的机制，提供了减缓尼古丁引起焦急的潜在靶点。总结图：此事情证实了尼古丁刺激会激活VTAàNAc的多巴胺能神经元并按捺VTAàAmgdala的多巴胺能神经元。光遗传学技能对于这两种路子举行双向把持的成果展现了尼古丁刺激按捺VTAàAmgdala多巴胺能神经元引起焦急的机制。病毒试验帮公家号底部菜单栏【新功效】上线！免费在线进修《国天然热门研究》、《数据库及软件操作教程》一键下载《病毒使用手册》、《高分文献》另有不按时的送新书、抽奖勾当，赶快来存眷一波吧参考文献… Changeux J P. Nicotine addiction and nicotinic receptors: lessons from genetically modified mice . Nat Rev Neurosci, 2010, 11(6): 389-401. Morel C, Fernandez S P, Pantouli F, et al. Nicotinic receptors mediate stress-nicotine detrimental interplay via dopamine cells' activity . Mol Psychiatry, 2018, 23(7): 1597-605. Nguyen C, Mondoloni S, Le Borgne T, et al. Nicotine inhibits the VTA-to-amygdala dopamine pathway to promote anxiety . Neuron, 2021, 109(16): 2604-15 e9.